Der Markt wächst, die Gewinnspannen sinken: Immer mehr Menschen haben Zugang zu Medikamenten gegen weit verbreitete Krankheiten. Aber bislang profitable Arzneien gibt es nun preisgünstig als Generika. Diese werden zunehmend in Schwellenländern produziert. Zudem steigt der Kostendruck in den Gesundheitssystemen. Für die ersten hochpreisigen Biologika sind die Patente ausgelaufen – nun sollen bevorzugt Biosimilars verschrieben werden. Die Pharmaindustrie ist zwar im Schnitt immer noch deutlich profitabler als andere Industriezweige, doch neue Rahmenbedingen lösen tiefgreifende Veränderungen aus.
Innovationen in kleiner Auflage
Während in den Emerging Markets zunächst der Bedarf an herkömmlichen Medikamenten steigt, konzentriert man sich in den alten Industrieländern auf immer komplexere innovative Arzneien. „Im Bereich der biologischen Wirkstoffe vollziehen sich bahnbrechende Veränderungen, etwa in der Behandlung von Krebs, Autoimmun- und seltenen Krankheiten“, sagt Dr. Johannes Rauschnabel, Chief Pharma Expert bei Bosch Packaging Technology. Checkpoint-Inhibitoren sollen das Immunsystem während der Krebstherapie aktivieren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Zytostatika wie trojanische Pferde in Krebszellen schmuggeln und Medikamente individuell auf Patienten(-gruppen) mit bestimmten genetischen Voraussetzungen zugeschnitten werden. Das soll die Wirksamkeit erhöhen und zugleich geringere Nebenwirkungen verursachen.
In der noch jungen Krebsimmuntherapie arbeitet man daran, „Impfstoffe“ herzustellen, die genau an das individuelle Mutationsmuster eines Tumors angepasst sind. Solche Arzneien werden in kleinen und kleinsten Mengen produziert werden. Immer geringere Batchgrößen stellen die Produktion vor neue Herausforderungen. Gemü hat deshalb Single-Use-Membranventile entwickelt, mit denen sich unterschiedlichste Medien regeln lassen. Hier ist der Ventilkörper für den Einmalgebrauch und der Antrieb für den wiederholten Einsatz vorgesehen.
Vielseitig sind auch die Multi-Use-Filler von Optima: Die vollautomatisierten Systeme sollen auf schnelle Formatwechsel ausgelegt sein, drei Behältnistypen verarbeiten können (Fertigspritzen, Karpulen, Vials) und dabei höchsten Sicherheitsanforderungen genügen. Die neuen Medikamente sind hochpotent und oft auch in kleinsten Mengen für die Maschinenbediener giftig.
„Gleichzeitig ist der Mensch die höchste Gefahrenquelle für Produktkontamination. Daher gilt es, Mensch und Produkt durch geeignete Containment-Lösungen voreinander zu schützen“, betont Dr. Rauschnabel von Bosch Packaging. Das gilt nicht nur für die Produktion, sondern auch für Transport und Lagerung. Zudem muss das Medikament vor äußeren Einflüssen bewahrt werden – auch die Anforderungen an die Packmittel sind höher denn je.
Effizienz, Flexibilität, Tempo
Der rasante Fortschritt in der Pharmaforschung trifft auf einen deutlichen Nachholbedarf bei den Herstellungsprozessen. Während die Produktionsverfahren in anderen Industriezweigen in den letzten Jahren deutlich effizienter und agiler gestaltet wurden, veränderte sich in der Pharmaindustrie nur wenig. Kosten konnten lange problemlos auf die Preise umgelegt werden. Die teuren Anlagen sollten sich amortisieren – und es wurde vermieden, etablierte Prozesse zu verändern, um keine Risiken bei Qualität und Sicherheit einzugehen.
Entwicklung und Herstellung der immer komplexeren Medikamente sind teuer, die benötigten Rohstoffe ebenfalls. Zugleich bieten hochspezialisierte Nischenprodukte nicht die gleichen Ertragschancen wie Arzneien gegen verbreitete Krankheiten. Deshalb ist es wichtig, die Kosten zu reduzieren und die Zeit von der Entwicklung bis zur Markteinführung möglichst kurz zu halten, um die Frist bis zum Auslaufen eines Patents bestmöglich zu nutzen. Künftig sind „flexible Produktionstechnologien erforderlich, die einen problemlosen Wechsel zwischen unterschiedlichen Formulierungen und Spezialprodukten ermöglichen“ sagt Dr. Harald Stahl, Leiter Pharma Applications & Strategy Management bei Gea.
CM statt Charge
Das alles ist Anlass, von anderen Branchen zu lernen. Die Pharmaindustrie entdeckt deshalb nun das Prinzip der kontinuierlichen Produktion, das etwa in Petrochemie und Lebensmittelindustrie schon länger Anwendung findet. Continuous Manufacturing (CM) bietet gegenüber der hergebrachten Chargenproduktion viele Vorteile. So ist die Produktionsmenge skalierbar – von wenigen Tabletten für klinische Tests bis zum großen Bedarf, etwa bei Ausbruch einer Epidemie. CM-Anlagen sind kompakt, es ist weniger Lagerhaltung erforderlich, da Zwischenprodukte entfallen – und sie lassen sich einfach exakt duplizieren. Umrüstungen sind nicht erforderlich, es gibt weniger Ausfallzeiten und die systematische Produktion läuft erheblich schneller ab.
Dr. Stahl beschreibt ein PCMM-System (Portable, Continuous, Miniature und Modular), das Gea gemeinsam mit Pfizer und G-Con als Pilotmodell entwickelt hat: „Vor Ort kann es innerhalb von wenigen Tagen eingebaut werden. Wird die Anlage nicht mehr benötigt, kann sie ebenso schnell wieder abgebaut und an einen anderen Standort transportiert werden.“ Bei einem standardisierten geschlossenen Prozess gibt es zudem weniger Fehlerquellen und damit weniger Ausschuss. Kein Umfüllen, keine Zwischenlagerung, weniger Umweltkontakt – das reduziert das Kontaminationsrisiko. Nicht zuletzt deshalb unterstützt die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Wandel in Richtung CM – ebenso wie die europäische Arzneimittelagentur.
Anders als bei der Batchproduktion gibt es beim CM keine Zwischenschritte, bei denen zum Beispiel Gelegenheit besteht, Proben zu nehmen. Eine Kontrolle am Ende des Prozesses kommt zu spät. Messen, Wiegen, Analysieren – alles muss mit entsprechend angepasster Technologie im laufenden Prozess geschehen. Mit Hilfe von Prozessanalyse-Software werden Checks geplant, durchgeführt, Daten gesammelt und geprüft. Das Ziel: falls nötig jederzeit und an jeder Stelle eingreifen und nachjustieren zu können, um im CM-Prozess direkt die geforderte Qualität sicherzustellen.
Sicher und rückverfolgbar
Gefälschte Medikamente gefährden Menschenleben – und dieses Problem wächst. Neue Vorschriften zur eindeutigen Kennzeichnung sollen mehr Sicherheit bringen. Ende 2018 soll eine entsprechende Regelung in den USA eingeführt werden. Ab Februar 2019 tritt eine EU-Richtlinie in Kraft, nach der die kleinste verkäufliche Einheit einer verschreibungspflichtigen Arznei einen Barcode erhalten muss. Das betrifft zunächst die Umverpackungen, später auch gläserne Vials. „Aufkleber (…) können jedoch leicht beschädigt“ werden, sagt Dr. Harald Stahl von Gea. Das Unternehmen hat deshalb mit Schott und Heuft das Lyodata-Verfahren entwickelt, das Vials eindeutig identifizieren soll. Der Schlüssel zu allen Daten des Produktionsprozesses wird bereits bei der Glasproduktion aufgebracht.
Als Anbieter von Produktinspektionslösungen sieht man bei Mettler-Toledo PCE die Tendenz, dass immer mehr Service Provider „entlang der vertikalen Wertschöpfungskette auf den Plan treten. Bei gleichzeitiger Multi-Supplier-Strategie“ geht Reinhold van Ackeren, Head of Marketing, davon aus, dass „das Track&Trace-Ökossystem vieler Pharmaproduzenten zwangsläufig komplexer und fragmentierter“ werden wird.
Der Aufwand für Freigabe- und Dokumentationsprozesse ist groß. „Im Fall personalisierter Medikamente vervielfacht sich dieser Aufwand noch“, sagt Dr. David Petry, Pressesprecher bei Siemens. Das Unternehmen hat ein Portfolio an Lösungen entwickelt, die es nicht nur erlauben sollen, die einzelnen Prozessschritte zu simulieren, zu planen und zu optimieren, sondern auch die vorgeschriebenen Dokumentationen und Prüfungen erleichtern sollen.
„Automationssoftware in diesem Bereich sollte unbedingt die lückenlose und manipulationssichere Dokumentation von Warnungen, Alarmen und Änderungen unterstützen“, erklärt Frank Hägele, Sales Director bei Copa-Data. Er geht davon aus, dass die „regulatorischen Anforderungen, die sich bereits mit Datensicherheit und Dokumentation beschäftigen auch in Zukunft nachgeschärft werden.“
Integration und Vernetzung
Fällt in einem geschlossenen Prozess ein Bauteil aus, steht die Produktion still. Automationssoftware wie Copa-Datas Zenon Pharma Edition soll deshalb über das Monitoring von Prozess- und Geräte-Parametern Predictive Maintenance ermöglichen: So sollen beispielsweise der Ausfall eines Moduls kompensiert werden können. Damit sich alle Chancen des CM nutzen lassen, ist es nötig, alle Produktionsschritte, alle Bauteile, alle Mess- und Analysemodule optimal zu integrieren und zu vernetzen.
Deshalb und wegen der vielfältigen und extrem hohen Anforderungen ändert sich „auch das Rollenverständnis in der Zusammenarbeit zwischen Pharmaherstellern und Anlagenanbietern – von der reinen Geschäftsbeziehung von Auftraggeber und Zulieferer hin zu einer partnerschaftlichen Kooperation, in der dem Maschinenbauer eine größere Verantwortung zukommt“, sagt Dr. Rauschnabel von Bosch Packaging. Bei seinem Unternehmen stehe seit geraumer Zeit „bei allen Projekten die pharmazeutische Linienkompetenz und Systemintegration im Fokus, die Technologie, Dienstleistungen, Beratung und fundierte Branchenkenntnis aus einer Hand“ umfasse.
Um die Automatisierung voranzutreiben, arbeiten Pharmafirmen und Prozesstechnikprofis sowie IT-Unternehmen und Zulieferer immer enger zusammen. So hat GlaxoSmithKline bereits 2015 mit den Automatisierungsspezialisten von Siemens eine strategische Partnerschaft vereinbart. Gea kann auf zehn Jahre Erfahrung in der Entwicklung von CM-Technologien und -Lösungen für die Pharmaproduktion zurückgreifen. Gea und Siemens arbeiten seit 2017 zusammen – Geas Consigma-Plattform wird dabei mit den Automations- und Industrie-IT-Lösungen von Siemens kombiniert.
Verbindet man schließlich die elektronische Patientenakte mit den Möglichkeiten der individualisierten Medizin, ergeben sich interessante Perspektiven, meint Reinhold van Ackeren von Mettler Toledo: „Die Digitalisierung im Krankenhaus und die Einführung digitaler Patientenmanagementsysteme könnte sich als Impulsgeber für eine künftig noch feinere Serialisierung – auf Ebene des Blisters oder gar der Einzeldosierung – erweisen. Wir dürfen gespannt sein, was hier die Zukunft noch bringt.“
