Mittlerweile haben sich Single-Use-Komponenten und -Anlagen in der Pharmazie und Biotechnologie weitestgehend etabliert. Der Trend zu einem vereinfachten und flexiblen Anlagendesign im Upstream- und Downstream-Bereich räumt ihnen – vor allem in der Produktion von Biopharmazeutika – einen immer wichtigeren Stellenwert ein. Gerade hier ist der Wettbewerbsdruck besonders hoch und oft geht es um größere Millionenbeträge.
Um flexibel auf Kundenbedürfnisse und die entsprechende Marktsituation reagieren zu können, greifen große Pharmaunternehmen vermehrt auf Vertragshersteller, sogenannte CMOs (Contract Manufacturing Organization) zurück, die im Auftrag dieser Unternehmen verschiedene Zwischenprodukte eines Arzneimittels oder das finale Produkt herstellen. Sie kommen insbesondere dann zum Einsatz, wenn ein Produkt in einem anderen als dem im Hause üblichen Maßstab produziert werden muss, oder der zeitliche Rahmen für die Produktion dies erfordert.
Eines der führenden CMOs ist Rentschler Biotechnologie in Laupheim. Die Firma ist seit 1997 ein unabhängiger Auftragshersteller und hat sich auf die Entwicklung und Produktion von biopharmazeutischen Wirkstoffen spezialisiert. Rentschler bedient weltweit nicht nur große Pharmaunternehmen, sondern hat auch mittlere und kleinere Kunden, die über keine eigenen Produktionsanlagen verfügen. Neben einem durchgängigen Portfolio an Edelstahlanlagen von 30 bis 3.000 l Produktionskapazität investierte man in den letzten Jahren in mehrere Single-Use-Konzepte mit 1.000 und 2.000 l Bioreaktorvolumina.
Hinzu kommen nun vollautomatisierte Single-Use-Filtrationsanlagen von Pall Life Science, die nach dem Cross-Flow-Prinzip arbeiten. Diese komplexen Anlagen wurden entwickelt, um alle Anforderungen des Herstellers zu erfüllen und gleichzeitig flexibel auf die große Bandbreite unterschiedlicher Produkte reagieren zu können. Außerdem ergeben sich deutliche Kostenvorteile, denn mit dem Einsatz von Single-Use-Systemen entfallen intensive und zeitaufwendige Reinigungsprozesse und das Risiko von Kreuzkontaminationen wird deutlich verringert.
Suspensionen filtern
Die Cross-Flow-Filtration, auch Tangential-Flow-Filtration (TFF) genannt, ist eine schnelle und effiziente Methode, feste Bestandteile aus Suspensionen abzutrennen beziehungsweise diese aufzukonzentrieren und/oder zu entsalzen. Je nach Porengröße der eingesetzten Filter wird sie als Mikrofiltration oder Ultrafiltration eingestuft..Sie kommt bei einer Vielzahl von biotechnologischen, biochemischen und mikrobiologischen Prozessen zum Einsatz, zum Beispiel bei der Zellernte, bei der Reinigung von Kulturüberständen oder bei der Fraktionierung von großen und kleinen Biomolekülen. Darüber hinaus wird die Cross-Flow-Filtration auch zum Austausch von Pufferlösungen bei chromatographischen Verfahren eingesetzt, wenn beispielsweise unterschiedliche Puffer hintereinander verwendet werden sollen.
Die zu filtrierende Suspension (Feed) wird dabei mit hoher Geschwindigkeit parallel einer Membrane gepumpt und das Permeat quer zur Fließrichtung abgezogen. Die Flüssigkeit, die die Membrane nicht passiert, wird erneut als Retentat dem Feedstrom zugeführt. Anders als bei konventionellen Filtermethoden entsteht aufgrund der turbulenten Strömung kein Filterkuchen aus den abgetrennten Feststoffen. Dieser würde durch den entstehenden Druckverlust einen höheren energetischen und apparatetechnischen Aufwand bedeuten. Die Feststoffe können also bei der TFF nur aufkonzentriert werden, da das Medium noch pumpbar bleiben muss. Das Filtrat ist allerdings in beiden Fällen frei von Feststoffen.
Eine der wichtigsten Variablen für ein effizientes Betreiben einer TFF-Anlage ist der Transmembrandruck (TMP; transmembrane pressure). Darunter versteht man die Kraft, die die zu filtrierende Suspension durch die Membrane drückt und dadurch einen Druckabfall zwischen Feed- und Retentatanschluss erzeugt. Der Transmembrandruck kann erhöht werden, indem der Schlauch am Retentatanschluss verengt wird.
Um je nach Produkt und Filter eine optimale Filterleistung zu gewährleisten und um ein größeres Produktvolumen in einer möglichst kurzen Zeit verarbeiten zu können, ist eine exakte Regelung des Transmembrandrucks erforderlich. Für diese hochsensible Aufgabe war im Bereich der Single-Use-Technologie bislang kein geeignetes Ventil auf dem Markt verfügbar. Konventionelle Schlauchquetsch-Ventile wiesen die bekannten Anfälligkeiten, wie Rissbildung auf und waren außerdem für diese Regelaufgaben nicht geeignet.
Regelbares Membranventil
Gemü, Hersteller von Ventil-, Mess- und Regelsystemen, entwickelte das erste regelbare Single-Use-Membranventil Gemü Sumondo. Hier gelingt dem Hersteller ein Meilenstein in der Single-Use-Technologie: Von manuellen Systemen hin zu automatisierten und regelbaren Anlagen für den sicheren Betrieb und die laufende Dokumentation durch die Anlagenüberwachung. „Wir haben unser Know-how in der Membranventiltechnik auf den Single-Use-Gebrauch übertragen“, erklärt Valentin Rüttimann, Produktmanager von Gemü Sumondo.
Rentschler setzt in den TFF-Anlagen diese neue Technologie erfolgreich ein. Hier regeln die Single-Use-Membranventile den Transmembrandruck zwischen 0 und 2 bar bei einer Fließgeschwindigkeit von maximal 1.200 l pro Stunde sicher ein. In der Ausführung als T-Ventil sind sie für den Produktablass verantwortlich. „Durch eine präzise Regelung trägt das Single-Use-Membranventil wesentlich zur Prozesssicherheit bei“, sagt Rüttimann.
Durch den Einsatz von Single-Use-Systemen entfallen im Vergleich zum klassischen Anlagendesign aus Edelstahl die Reinigungs- und Sterilisierungsprozesse (CIP/SIP) fast vollständig. Die notwendige Reinheit wird durch die Sterilisierung mit Gamma-Strahlen aller verwendeter Prozesskomponenten gewährleistet. Dies reduziert nicht nur die Investitionskosten einer solchen Anlage und die mit der Reinigung einhergehenden laufenden Kosten und Produktionsausfälle, sondern macht darüber hinaus eine aufwendige Reinigungsvalidierung überflüssig.
Spezielle Verriegelungstechnik
Bei Gemü Sumondo sind Ventilkörper und Antrieb durch eine zum Patent angemeldete Verriegelungstechnologie miteinander verbunden: Nach Gebrauch, also nach Beendigung eines Prozesses, wird lediglich der Ventilkörper abgetrennt, der Edelstahl-Antrieb selbst verbleibt für die Mehrfachnutzung in der Anlage. Der aus Polypropylen im Reinraum hergestellte Ventilkörper ist bis 50 kGy gamma-sterilisierbar und trennt durch eine ultraschallverschweißte TPE-Membrane das Betriebsmedium hermetisch von der Umgebung und vom Antrieb ab. Das Medium bleibt durch die verschweißte Membrane nicht nur während des Betriebs von der Umgebung abgeschottet, sondern auch nach der Demontage des Ventilkörpers.
Der große Vorteil dieser Technologie im Vergleich zu herkömmlichen Schlauchquetschventilen besteht in der exakten Regelbarkeit der Prozesse. Mit der aus dem konventionellen Anlagenbau bekannten und bewährten Antriebstechnologie kann der Ventilantrieb bei Bedarf auch eine Rückmeldung an die Anlagenüberwachung übermitteln und somit die Überwachung der Regelstrecke vervollständigen. Valentin Rüttimann: „Der modulare Gedanke ist uns bei Gemü sehr wichtig. Deshalb sollen die Single-Use-Systeme, die Standard-Edelstahlventile und die Rückmeldeeinheiten miteinander kompatibel sein.“
Insbesondere pharmazeutische Prozesse werden durch die Möglichkeit der Rückmeldung an die Anlagensteuerung einfacher dokumentier-, reproduzier- und validierbar. Durch den höheren Automatisierungsgrad sind diese zudem weniger fehleranfällig.
