Wirbelschichtanlagen kommen in der Pharmaindustrie bereits seit mehr als 50 Jahren zum Einsatz. Sie wurden zum Trocknen nach der Nassgranulation verwendet und ersetzten dabei die klassische Hordentrocknung in der pharmazeutischen Produktion. Noch heute gilt die Wirbelschichttrocknung als modernstes Verfahren zum Trocknen von pharmazeutischen Produkten. Durch den Einsatz von Sprühdüsen wurden Wirbelschichttrockner zu Wirbelschichtgranulatoren – der Prozess der Nassgranulation konnte somit praktischerweise in einer Anlage durchgeführt werden. Die Sprühdüsen waren bei diesen Anlagen oben angebracht und sprühten von dort auf das fluidisierende Produkt (Top-Spray-Verfahren).
Eine Weiterentwicklung war, dieselbe Vorrichtung zum Coaten von Tabletten oder anderer Partikel mit einem zusätzlichen Ventilkörper zu verwenden, wobei die Sprühdüsen unten am Wirbelbett angebracht waren (Bottom-Spray-Verfahren). Diese Anlagen werden seit Jahrzehnten in der Pharmaindustrie verwendet. Später kamen weitere Neuerungen wie Strahlschicht- und Rotoreinsätze hinzu. Diese Verfahren kommen jedoch nur in Nischenbereichen zum Einsatz.
Am vielversprechendsten war die Entwicklung von Wirbelschichtanlagen mit tangential angebrachten Sprühdüsen. Diese Anlagen entsprechen dem neuesten Stand der Technik und bieten eine Reihe von Vorteilen: Im Vergleich zum klassischen Top-Spray-Verfahren erfolgt das Trocknen, die Granulation und das Coating bei dieser Variante in einer einzigen Anlage, ohne dass hierzu Änderungen oder zusätzliche Einsätze erforderlich sind.
Da die fluidisierten Partikel, Granulate oder kleinen Tabletten tangential in einer relativ geringen Fluidisierungshöhe bewegt werden, bedarf es im Gegensatz zum klassischen Top-Spray-Verfahren keines hohen Ausdehnungsvolumens. Dadurch verringert sich die Einbauhöhe der Wirbelschichtanlage, was Produktionsflächen und Kosten spart. Vor diesem Hintergrund hat L.B. Bohle ein Wirbelschichtsystem mit tangential angebrachten Sprühdüsen und das Uni Cone BUC entwickelt. Die Anlagen sind in Chargengrößen von ein bis 500 kg erhältlich. Da sie über eine Druckstoßfestigkeit von bis zu 12 bar verfügen, eignen sie sich für organische Verfahren. Kurze Produkttransferzeiten und eine effektive Reinigung bieten zusätzliches Einsparpotenzial bei Produktionszeit und -kosten. Der geometrisch ähnliche Aufbau sämtlicher Anlagen vereinfacht das Scale-up.
Die tangentiale Partikelbewegung gewährleistet ein gleichmäßiges Befilmen, zum Beispiel von Pellets, ohne Zwillingsbildung. Dieses Verfahren wurde experimentell erprobt, und auch durch eine Kombination aus numerischer Strömungssimulation Computational Fluid Dynamics (CFD) und Discrete-Elemente-Methode (DEM) analysiert und geprüft. Mit den folgenden Fallstudien soll die ausgeprägte Vielseitigkeit des Bohle Wirbelschichtsystems für die Granulation und Coating-Anwendungen aufgezeigt werden.
Fallstudie 1: Feuchtgranulation
Bei einem klassischen Modellversuch für die Feuchtgranulation wurde eine Placebo-Rezeptur mit feinen Laktosepartikeln und Maisstärke als Füllstoff sowie Povidon als Bindemittel verwendet. Um eine homogenere Verteilung des Bindemittels innerhalb des Endgranulats zu erreichen, wurde Povidon als Bindemittel eingebracht.
Der Modellversuch wurde mit einer BFS 30-Wirbelschicht-Pilotanlage mit zwei Sprühdüsen durchgeführt. Die Anlage ist je nach Schüttdichte auf Füllmengen zwischen fünf und 40 kg ausgelegt.
Nach einer Produktaufwärmphase, die auch zur homogenen Durchmischung der Placebomischung dient, erfolgte die Granulationsphase bei einer Sprührate von 170 g/min und einem Zerstäubungsdruck von 0,7 bar. Die Einstellung der Zuluftmenge erfolgt visuell. Die Trocknung erfolgte bei unveränderter Zuluftmenge und -temperatur. Nach der Granulation wurde das Endgranulat durch ein konisches Sieb (Bohle Turbo Sieb, BTS 200) mit einem 1,5 mm Raspelsieb gegeben.
Die Ergebnisse der Siebung zeigten eine ordnungsgemäße Agglomeration des Ausgangspulvers mit einer relativ engen Partikelgrößenverteilung und niedrigem Feinanteil. Die Laktosegranulate wiesen eine für Agglomerate aus Tangential-Wirbelschichtanlagen typische, gewölbte Form auf. Die Form führte auch zu einem relativ guten Hausner Faktor (Kennzahl zur Charakterisierung von Feststoffen) von 1,1 und einer Schüttdichte von 0,54 g/ml.
Fallstudien zum Pelletcoating
Das Ziel der ersten Pelletcoating-Studie war die Herstellung einer multipartikulären Kapselrezeptur mit verzögerter Freisetzung mittels eines BFS 30 im Rahmen der Neurezeptur eines Endproduktes. Für die Herstellung dieses bereits bestehenden Produkts wurde eine klassische Wirbelschichtanlage mit Wurstereinsatz verwendet. Das Härten der Pellets erfolgte in einem herkömmlichen Ofen.
Basis für die Neurezeptur waren 15 kg Cellets (Pellets aus mikrokristalliner Cellulose, Durchmesser = 500 Mikrometer, μm) die in einem ersten Schritt mit einer aktiven Schicht und in einem zweiten Coating-Schritt mit einer Polymer-Dispersion zur verzögerten Freisetzung überzogen wurden.
Die erste Coating-Lösung enthielt einen hohen Anteil an gelöstem API (Active Pharmaceutical Ingredient) und Povidon als Bindemittel. Nach dem API-Coating erfolgte für einige Minuten eine kurze Trocknungsphase bei gleichen Zuluftbedingungen. Vor dem Aufsprühen der Polymerdispersion mit verzögerter Freisetzung (extended release-Coating) wurden die Sprühdüsen gründlich gereinigt. Das Aushärten erfolgte drei Stunden lang mit derselben Anlage bei einer Zuluftmenge von 950 m3/h bei 50 °C. Frühere Modellversuche, bei denen die Aushärtung im Ofen mit der Aushärtung in der Wirbelschichtanlage verglichen wurde, zeigten, dass für das Erreichen der gleichen Ergebnisse in einem herkömmlichen Ofen 24 Stunden erforderlich sind.
Die Durchführung des gleichen Modellversuchs hat den Prozess demnach nicht nur vereinfacht, sondern gegenüber herkömmlichen Verarbeitungsmethoden auch verkürzt. Die Arzneimittelfreisetzung wurde in demineralisiertem Wasser getestet und zeigte ein erfolgreiches Coating zur verzögerten Freisetzung. Bei der zweiten Pelletcoating-Studie wurde eine Rezeptur mit verzögerter Freisetzung in Bohle Wirbelschichtanlagen im Produktionsmaßstab (BFS 120 und BFS 240) verarbeitet. In einem ersten Schritt wurden Cellets (Durchmesser = 250 μm) mit API und einem typischen Bindemittel bis 25 Prozent Massezuwachs befilmt.
Die zweite Coatingschicht besteht aus einer ethylcellulosehaltigen Polymerlösung mit verzögerter Freisetzung bis zu einem Massezuwachs von 125 Prozent.
Während des Coatings der zweiten Schicht musste die Anfangscharge aufgrund des starken Zuwachses an Schüttvolumen und Masse in drei Unterchargen unterteilt werden. Die Endgröße der Pellets lag bei zirka 700 μm. Das Coating in einem BFS führte selbst nach siebentägiger Verarbeitung im Dreischichtbetrieb stets zu einem hohen Ertrag (≤0,4 Prozent Agglomerate).
Die Wirbelschichtanlage entspricht im pharmazeutischen Herstellungsprozess zum Coaten, Granulieren und Trocknen dem neuesten Stand der Technik. Die Bohle-Uni-Cone-BUC-Technologie gewährleistet eine vollständige Fluidisierung, die zu gleichmäßigen Coatingergebnissen führt und aufgrund der ausbleibenden Zwillingsbildung der Partikel beim Endprodukt hohe Erträge liefert.
