Ophthalmika sind Arzneimittel, die direkt am Augapfel, auf der Bindehaut oder im Bindehautsack appliziert werden. Sterilität ist in diesem sensiblen Bereich oberstes Gebot und die Einhaltung der strengen cGMP-Richtlinien für Pharmazeutika ein Muss. Das Unternehmen FrymaKoruma bietet sowohl im Bereich der Vakuumprozessanlagen als auch der Mühlen geeignete Lösungen für die Herstellung von Ophthalmika an.
Die Vakuumprozessanlagen des Unternehmens eignen sich aufgrund ihres Gesamtkonzepts besonders für sterile Verfahren. Aufgrund ihrer Scale-up-Fähigkeiten bietet insbesondere die Dinex-Serie höchst reproduzierbare Prozesse in allen Baugrößen. Für die Produktion von Ophthalmika finden die cGMP-Richtlinien Anwendung. Diese beinhalten strenge Auflagen sowohl für die Maschine als auch für das Herstellungsverfahren.
Bei der Sterilisation werden die Dinex-Prozessanlagen mit heißem Dampf durchströmt und anschließend getrocknet. Dabei werden sämtliche produktberührenden Oberflächen, Rohrleitungen und Filter sterilisiert. Aber auch die Produkte, in diesem Fall die Augenheilmittel, können je nach Prozessweise und Anforderung während des Herstellungsverfahrens sterilisiert werden.
Strenge Werte für sterile Produkte
Durch gezieltes Erhitzen lassen sich sämtliche Keime und Mikroorganismen abtöten. Die Standardwerte für die In-situ-Sterilisation liegen bei konstanten 121 °C über einen Zeitraum von mindestens zwölf Minuten. Speziell für Ophthalmika sind diese Werte jedoch noch strenger, also höher angesetzt: Meist erhitzt man auf eine Temperaturen von 124 °C mit einer Toleranz von +/– 2 °C über eine Dauer von mindestens 20 Minuten. Diese Auflage erfordert eine absolute Prozesskontrolle, welche in der Dinex-Anlage von FrymaKoruma sechs unabhängige Messsysteme übernehmen: In Behälter, Deckel, Umlauf- und Rohrleitungen sowie im Sterilfilter befinden sich die verantwortlichen Sensoren, welche eine homogene Temperierung der Produktmasse zu sterilen Bedingungen gewährleisten.
Dies gelingt jedoch nur im Zusammenspiel mit einer guten Durchmischung des Produkts. Dafür sorgt das spezielle und effiziente Design des Abstreiferrührwerkes an der Behälterinnenwand, sowie das gegenläufige Rührwerk im Zentrum des Behälters, welches das Produkt schnell und homogen verteilt. Dies sorgt für einen effizienten Wärmeaustausch. Über den doppelwandigen Druckbehälter werden die Ophthalmika gemäß den Sterilanforderungen erhitzt. Gleichzeitig darf die Rezeptur nicht überhitzt werden, da sonst die aktiven Wirkstoffe zerstört würden. Die Prozessweise und Temperatursteuerung der Vakuumprozessanlagen der Dinex-Serie haben sich in dieser Hinsicht als äußerst zuverlässig erwiesen.
Schwankungen bei der Partikelgröße vermeiden
Im Bereich der Nassvermahlung eignet sich speziell die FrymaKoruma-CoBall-Mühle für sterile Anwendungen. Diese Mühlentechnologie erlaubt es, Partikelgrössen kleiner als 1 Mikrometer (ym) herzustellen. Gerade bei der Herstellung von Augenheilmitteln kommt es darauf an, sehr kleine Korngrößen in einem engen Spektrum zu erzeugen. Die Qualität der Zerkleinerung, damit Partikelgrösse und enges Kornspektrum, müssen angestrebt werden, da diese charakteristisch für ein gutes Endprodukt sind. Dank ihres sehr engen Mahlspalts erreicht die Ringspaltkugelmühle ein überaus homogenes und qualitativ hochwertiges Zerkleinerungsergebnis.
Bei der Verarbeitung von Ophthalmika ist der Mahlraum mit Mahlkugeln aus verschleißarmen keramischen Werkstoffen gefüllt. Diese bewegen sich kontrolliert durch den Spalt zwischen Rotor und Stator und zirkulieren durch ein internes Rückführsystem im Mahlraum. Dabei zerkleinern sie das Produkt mit Hilfe von Druck-, Prall- und Schneidkräften. Dank der Geometrie des Prozesswerkzeugs werden die Zerkleinerungskräfte direkt ins Produkt eingetragen. Zusätzliche Hilfsmittel wie Stifte, Scheiben oder weitere Beschleunigungselemente sind nicht nötig. Am Mühlenaustrag werden die Mahlperlen über ein dynamisches Sieb vom Produkt getrennt. Reinigen und sterilisieren kann man vollautomatisch mit CIP (Cleaning in Place), SIP (Sterilisation in Place) und DIP (Drying in Place). Während des Prozesses können die Mahlkugeln im Mahlraum verbleiben und dort gereinigt werden. Das spart Zeit, Energie und Kosten.
Darüber hinaus ermöglicht das Design des Mühlengehäuses eine effektive Kühlung. Das ist notwendig, da während der Nassvermahlung starke Zerkleinerungskräfte wirken, die als Begleiterscheinung hohe Temperaturen erzeugen. Diese gilt es, prozessimmanent zu kontrollieren. Bezogen auf das Mahlraumvolumen bietet die Ringspaltkugelmühle die größtmögliche Wärmeaustauschfläche. Kühlkanäle im Rotor, Stator und Mühlendeckel regulieren kontinuierlich die Temperatur des Produkts. Hier erweist sich das System als höchst energieeffizient.
Temperatur im Prozesses senken
Die Eintrittstemperatur des Produkts kann während des Mahlprozesses noch gesenkt werden. Daher lassen sich wärmesensitive Inhaltsstoffe sicher und schonend verarbeiten. Darüber hinaus erfüllen die Technologien von FrymaKoruma die Kriterien der Nachhaltigkeitsinitiative BlueCompetence des VDMA. Ziel ist die Reduktion des allgemeinen Rohstoff- und Energieverbrauchs während des Produktionsprozesses.
Einer der größten Hersteller von Ophthalmika weltweit hörte erstmals vor neun Jahren von FrymaKoruma und seinen Produkten im Rahmen einer Road-Show. Die damalige Präsentation der Ringspaltkugelmühle CoBall-Mill hatte das US-amerikanische Unternehmen überzeugt und kurze Zeit später lieferte FrymaKoruma die erste Mühle dieses Typs zur sterilen Produktion von Augenheilmitteln in die USA. Es folgten weitere Aufträge über die Jahre, auch über mehrere Vakuumprozessanlagen der Baureihe Dinex. Im Vorfeld jeder Maschinenbestellung wurden die entsprechenden Rezepturen für Augensalben, -cremes und -tropfen im Prozesstechnologie- und Schulungszentrum ProTec von FrymaKoruma in Neuenburg in Baden-Württemberg getestet. Das ProTec bietet Kunden die Möglichkeit, Versuchsreihen durchzuführen und Verfahren zu optimieren. Mit der Dinex-Technologie konnte das US-Pharmaunternehmen seine Batchzeiten um mehr als das Zehnfache verkürzen.
